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上海研域带您了解MOC-L-缬氨酸的制备
点击次数:139      发布时间:2022-08-29

MOC-L-缬氨酸的制备

背景及概述

MOC-L-缬氨酸又称(S)-2-((甲氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸,是雷迪帕韦关键合成中间体,适用于治疗成人和12至<18岁青少年的慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染。MOC-L-缬氨酸英文名称:(S)-2-((Methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoic acid,CAS号:74761-42-5,分子式:C7H13NO4,分子量:175.182。


MOC-L-缬氨酸的制备制备

MOC-L-缬氨酸的制备常见路线是利用三光气和甲醇,制备氯-甲酸-甲-酯,再与 L- 缬氨酸( 2 )反应,生成目标产物MOC-L-缬氨酸,总收率 14%。该路线对环境污染较大,存在明显的缺陷: ①三光气虽然比光气安全,但难免在使用过程中会产生少量的光气,特别在炎热的夏天为甚; ② 大量使用了吡啶( Py ); ③ 参考氯-甲-酸-甲酯的毒性。上述三者均对环境污染较大,安全隐患大,不利于劳动保护。N , N ’ - 羰基二咪唑( CDI )被广泛应用于酰胺、多肽、氨基甲酸酯等的合成。利用该方法改进了MOC-L-缬氨酸的合成。本文采用对溴溴苄保护 N- 叔丁氧羰基 -L- 缬氨酸( 3 )的羧基,得到化合物( 4 ),再用盐酸脱去 Boc 保护基制备( 5 ), CDI 先与甲醇反应,生成活性中间体咪唑甲酸甲酯,再和( 5 )生成N- (甲氧羰基) -L- 缬氨酸对溴苄酯( 6 ),最后钯碳加氢脱苄酯,得MOC-L-缬氨酸, 4 步总收率 58%。若以市售的 L- 缬氨酸甲酯( 5 ’)代替 L- 缬氨酸对溴苄酯( 5 ), 2 步总收率68%,收率进一步提高,成本较路线 1 降低约 40% ,同时大大降低了对环境的污染,更适合工业化生产。


实验操作:

N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸对溴苄酯(4)的合成将 N- 叔丁氧羰基 -L- 缬氨酸( 3 )( 21.73g , 0.1mol )溶于 150 mL N- 甲基吡咯烷酮( NMP )中,加入对溴溴苄( 27.49g , 0.11mol ), Cs2CO3 ( 19.55g , 0.06mol ),搅拌, 25℃ 反应 3h ,薄层色谱( TLC )显示反应完全,向反应液中加入 0.8 L 冰水, 乙酸乙酯( AcOEt , 200mL×3 )萃取, 500 mL 饱和 NaCl 水溶液洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋干溶剂,得到化合物4 粗品 44.40g ,可直接投入下步反应。亦可经硅胶柱层析分离提纯石油醚( PE )与乙酸乙酯为 50∶1~20∶1, 得到淡黄色浆 ( 4 ) 38.15 g , 收率 99%。L-缬氨酸对溴苄酯(5)的合成

将 N- 叔丁氧羰基 -L- 缬氨酸对溴苄酯( 4 )( 37.63 g , 0.097 mol )溶于异丙醇( 200 mL )中,室温搅拌,加入浓盐酸( 24 mL , 0.292 mol ),加热到 60℃ ,反应 7h , TLC 显示反应完全, 减压旋干异丙醇。 加入400 mL 饱和碳酸钠水溶液,乙酸乙酯( 200 mL × 3 )萃取, 300 mL 饱和 NaCl 水溶液洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋干溶剂,得到化合物 5 粗品27.48g ,可直接投入下步反应。亦可经硅胶柱层析分离提纯( 石油醚∶乙酸乙酯 15∶1~2∶1 ) , 得到淡黄色油状液体( 5 ) 26.96g ,收率 97% ,纯度 98.6%。

N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸对溴苄酯(6)的合成将 CDI ( 18.64 g , 0.12mol )、甲醇( 4.15g , 0.12mol )、KOH ( 0.16 g , 2.85 mmol )加入到甲苯( 150 mL )中,加热至 70 ℃ ,反应 5 h 后,加入 5 ( 14.31 g , 0.05 mol ),继续 70℃ 反应 17 h ,冷却到室温,过滤,用甲苯洗涤滤饼,将滤液减压浓缩,经硅胶柱层析分离提纯( 石油醚∶乙酸乙酯 20∶1~10∶1 ),得到白色固体。


N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸甲酯(6’)的合成

将 CDI ( 18.65g , 0.12mol )、甲醇( 4.15g , 0.12mol )和 KOH ( 0.22g, 4 mmol )加入到甲苯( 130 mL )中,70 ℃ 反应 3 h , 加入 L- 缬氨酸甲酯 ( 5 ’)( 6.56 g ,0.05mol ), 70℃ 继续反应 20h ,冷却到室温,过滤,用甲苯洗涤滤饼,滤液浓缩,经硅胶柱层析分离提纯( 石油醚∶乙酸乙酯 20∶1~10∶1 ),得油状液体


N-( 甲氧羰基)-L-缬氨酸(1)的合成

方法一:将 N- ( 甲氧羰基) -L- 缬氨酸对溴苄酯( 6 )( 10 g , 0.029 mol )溶于 THF ( 100 mL )和水( 10 mL )的混合溶液中,加入湿钯碳( 3 g ,含水 60% ,钯 10% ),充氢气,常压下 30℃ 反应 2 h 。过滤,除去钯碳, 滤液加饱和 NaCl 水溶液 ( 300 mL ), 乙酸乙酯( 150 mL×3 )萃取,饱和 NaCl 水溶液 200 mL 洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋干溶剂,得到化合物 1 粗品 5.5 g 。用甲基叔丁基醚( 30 mL )重结晶,得到白色结晶粉末( 1 ) 4.1 g ,收率 80% 。


方法二:将 NaOH ( 2.91 g , 0.073 mol )溶于 50 mL水中,加入乙醇( 150 mL )和 6 ’( 7 g , 0.036 mol ),室温反应 3 h 。用 5% 稀盐酸调 pH 至 4~5 ,加水 150 mL ,AcOEt ( 100mL×3 )萃取, 100mL 饱和 NaCl 水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋干溶剂,得到化合物MOC-L-缬氨酸粗品 6.6 g 。用甲基叔丁基醚( 35 mL )重结晶,得到白色结晶粉末MOC-L-缬氨酸 5.5g ,收率 85% 。


讨论

对 L- 缬氨酸的羧基分别进行了对溴苄酯( 5 )和甲酯( 5 ’)保护,再以 CDI 为活化试剂, 2 步合成了N- ( 甲氧羰基) -L- 缬氨酸( 1 ),与之前开发的三光气路线相比,收率提高了 2 倍,成本降低了约40% ,也大大降低了对环境的污染。对溴溴苄是白色针状结晶,可室温储存,廉价易得,与 L- 缬氨酸生成对溴苄酯,具有荧光,便于液相紫外检测。以市售的L- 缬氨酸甲酯( 5 ’)代替 L- 缬氨酸对溴苄酯( 5 ),最后一步反应甲酯保护基更易于水解脱除,反应收率及经济性进一步提高,更适合工业化生产。


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